James P. Sullivan, detto Sulley, e il suo assistente Mike Wazowski abitano a Monstropoli, un mondo abitato da mostri che è minacciato da una grave crisi energetica. Il combustibile più ambito è prodotto dalle urla di terrore dei bambini e Sulley, considerato uno dei migliori spaventatori insieme al suo rivale Randall Boggs, lavora presso la fabbrica di spaventi e ogni sera si introduce nelle camere dei bambini attraverso delle porte speciali.

Un giorno, finito il turno, Sulley nota una porta che non è stata ritirata e, per capire se un mostro vi sia rimasto bloccato, la apre e permette a una bambina di introdursi nel loro mondo. La bambina più che essere spaventata è molto divertita dal mostro e continua a seguirlo, nonostante lui cerchi di catturarla per rimandarla nel suo mondo. Quando finalmente riesce a rinchiuderla in una valigia per lanciarla attraverso la porta, nota Randall fuoriuscirne, aggirarsi furtivamente e rimettere apposto la porta. Sullivan è dunque costretto a portare con sé la bambina dall’amico Mike, l’unico che può aiutarlo a recuperare la porta e rispedire indietro la piccola, che viene però avvistata facendo scattare l’allarme e mettendo sulle sue tracce il CDA (Corpo Decontaminazione Antibambino). Mike e Sulley scoprono che la bimba non è affatto pericolosa o contaminata come si crede, ma in ogni caso decidono di travestirla come un piccolo mostro e riportarla in centrale l’indomani per spedirla finalmente a casa. Mentre cercano di ritrovare la porta della bambina, scoprono che anche Randall è sulle sue tracce e ha scoperto che è nelle loro mani. Una volta trovata la porta, i due amici si preparano a salutare Boo; tuttavia Sulley sospetta che qualcosa non vada. Mike, spazientito, inizia a saltare sul letto di Boo, ma proprio in quel momento viene afferrato e rapito da Randall che la porta in un nascondiglio segreto. Sulley e Boo lo seguono di nascosto e scoprono che Randall ha messo a punto una grossa macchina che estrae le urla dai bambini e ha bisogno di Boo per farla funzionare. Sulley riesce a salvare Mike e denuncia Randall al sig. Waternoose, proprietario della centrale. Tuttavia i due sono complici, Waternoose rapisce la bambina e li esilia nel mondo umano, sull’Himalaya.

Sull’Himalaya i due amici incontrano e trovano riparo presso un altro mostro in esilio, lo Yeti.  Dopo essere rientrati a Mostropoli grazie ad una porta aperta in un villaggio, Sulley e Mike corrono a salvare la bambina e iniziano la ricerca della porta giusta, tallonati da Randall e Waternoose. Alla fine riescono a spedire Randall nel mondo umano (rinchiudendolo in una porta e distruggendola) e a far arrestare Waternoose con una prova schiacciante. Sulley, ormai affezionato molto alla piccola, la lascia tornare sana e salva nella sua camera, e il CDA distrugge la porta.

Sulley, nuovo direttore della centrale, rivoluziona il sistema di produzione di energia dopo aver capito insieme a Mike che le risate dei bambini producono una quantità maggiore di energia e di miglior qualità. Col tempo Mike riesce a recuperare tutti i frammenti della porta di Boo, e con l’ultimo tassello riattiva la porta e la può nuovamente rincontrare.